经历论文造假、临床试验屡屡受挫，阿尔茨海默药物终于迎来曙光-焦点关注

导读

(资料图片仅供参考)

在过去的几十年中，全球的科学家一直在争论认知能力下降的原因，阿尔兹海默症（AD）也是许多药企的攻克对象。

然而，在过去的一年里，围绕着AD领域，有着许多“争吵声”：论文造假、上市药物被批疗效不佳、FDA因批准AD药上市遭遇调查等。

2023年1月初，这一领域终于迎来了好消息，美国FDA加速批准了由百健和卫材开发的AD新药“仑卡奈单抗”（Lecanemab），该药用以改善轻度认知障碍。

于是，整个AD领域重拾信心。我们不清楚这中间到底经历了多少困境。本文来自《纽约客》，作者Sue Halpern就再现了这一历程。

SueHalpern| 撰文

李晓韦 | 编译

01

迷雾中的阿尔兹海默症

1906年，一位不知名的德国病理学家解剖了一位“年轻”女性（50岁）的大脑，她表现出十分典型的老年人行为：迷失方向、出现幻觉、失语症。其他方面，她也失去了形成连贯记忆，或者恢复记忆的能力。

阿尔茨海默医生和他的AD患者

这名德国病理学家用一种染色剂将她的脑组织着色后发现，她的神经元外面粘着一团斑块，还有一团从内部勒死神经元的缠结。四年后，这种病理变成了公认的诊断特征，现在这种疾病以这位医生的名字命名——阿尔兹海默症。

据估计，目前全世界有3500万人患有阿尔茨海默症（AD），美国约有600万人患有该病症。这一数字还在不断攀升，迄今没有消停的意思。自阿尔兹海默症被发现以来，近120年里每分钟都有一个新的痴呆症病例出现。

这些年，没有人知道如何解决这种疾病，如何减缓疾病的发展，更不用说预防或扭转其带来的损害。

卫材，图片源自wiki

2022年9月，日本制药公司卫材（Eisai）宣布，他们耗时20年开发出了一种单克隆抗体药物，专门针对困扰人们多年的阿尔兹海默症。数据显示，与服用安慰剂的人相比，这种药似乎能让处于早期症状的人维持轻症且3年左右不恶化。

这是基于一项有近900名受试者参与的临床试验得出的结果。接受了治疗的患者在18个月后认知能力下降的速度慢了27%。尽管这是一个细微的进步，也是一个估计的数字———有些人效果好，另一些人则达不到好的疗效——更重要的是，接受抗体的试验参与者在自我报告中的生活质量测量得分更高。

卫材制药美国分部董事长兼CEO Ivan Cheung很快指出，Lecanemab抗体“不是一种治愈的方法”，但试验结果是一项重大的突破。哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任斯科特·斯莫尔（Scott Small）博士则表示，“我终于有东西可以提供给病人了”。

1906年时，阿尔兹海默医生观察到的斑块，是由一种叫做淀粉样蛋白β前体的蛋白质构成的。这种蛋白质开始时无害，悬挂在神经元内部。由于一些未知的原因，其中一些蛋白质开始分解成碎片，粘在一起，形成了斑块，于是阿尔兹海默症患者大脑中的斑块就形成了。

图片源自wiki

除了淀粉样板块，阿尔兹海默症患者脑内还有“毛线”一样的缠结。这种缠结是由另一种叫做tau的蛋白质形成的，也叫tau缠结。

对此，研究人员就“先有鸡，还是先有蛋”的问题起了争执——tau缠结到底是由淀粉样蛋白结块引起的，还是由其他独立的病理引起的。有研究表明，脑内出现了淀粉样蛋白斑块的人，也很有可能同时出现tau缠结。

阿尔茨海默症大脑中淀粉样蛋白斑块的存在，导致科学界出现了一种假设——人们广泛地称之为淀粉样蛋白假说：如果阿尔茨海默症的患者大脑充满了淀粉样蛋白，淀粉样蛋白又逐渐地“杀死”神经元，那么淀粉样斑块的出现则会导致一个人患上阿尔茨海默症。

02

阿尔兹海默症药物的研发困境

在过去的几十年里，淀粉样蛋白假说推动了大量阿尔兹海默症药物的开发进程，科学家正在寻找能够消除淀粉样蛋白斑块的药物，或者想尽办法从源头阻止斑块形成。

但结果一直不如人意。事实证明，并不是每个大脑中出现淀粉样蛋白斑块的人都有认知障碍。截止目前，大约200项抗淀粉样蛋白的临床试验都以失败告终——即使清除了淀粉样蛋白，也无法对认知能力产生影响。

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学教授、宾夕法尼亚记忆中心（Penn Memory Center）联合主任杰森·卡拉维什（Jason Karlawish）表示，“我能找到一些科学家，他们认为这种疾病是由淀粉样蛋白引起的，也能找到另一些科学家，他们认为淀粉样蛋白可能只是幕后的‘操纵者’。我甚至可以找到一些处于中间立场的科学家，他们认为淀粉样蛋白有作用，但它不是阿尔兹海默症的决定性因素。”

杰森·卡拉维什（Jason Karlawish），图片源自whealthcare.org

卫材的试验结果，恰巧是在关于淀粉样蛋白假说有效性的争论特别激烈时出现的。人们发现2006年发表在《自然》杂志上的一篇提出淀粉样蛋白假说的关键论文包含了篡改图像、数据造假。去年，《科学》杂志上的一篇深度报道将其描述为“这些论文中实验数据的关键部分，只不过是为显示预期结果而剪切粘贴上去的。”

这些数据和图像随后被其他不知情的科学家使用，他们基于这个假说不断地寻找致病因子，遍寻未果。

“你可以通过作弊获得论文，通过作弊获得学位，通过作弊获得资助。但你不能通过作弊来治愈一种疾病。”发现这个骗局的神经科学家马修·施拉格（Matthew Schrag）表示。

马修·施拉格（Matthew Schrag），图片源自vumc.org

根据一些学者的说法，这一造假事件使阿尔兹海默症的研究倒退了几十年。但后来也有更谨慎的学者认为影响不至于那么严重，因为这项造假的研究只涉及一种淀粉样蛋白（淀粉样蛋白有很多种），而且它不是最可能靶向的淀粉样蛋白。

尽管如此，这依旧是一件令人沮丧的糟糕事件，几乎与另一个糟糕事件同时发生。

2019年3月，制药公司百健（Biogen）宣布，人们期待已久的抗淀粉样斑块抗体药物（另一种令人费解的化合物杜阿努单抗aducanumab）的试验有了结果——尽管它能清除淀粉样斑块，但并未显示出任何提升认知的能力。

图片源自ncbionetwork.org

有趣的是，经过进一步的数据分析，该公司推翻了上述结论，声称它在两项试验中的其中一项里观察到了轻微的效果，于是该公司向FDA提交了治疗方案，患者每年需要花费5.6万美元。

一位股票分析师在看了百健试验的结果后，给他的客户写了一张便条，宣称这是淀粉样蛋白假说的“棺材上的最后一颗钉子”。

尽管aducanumab的效果微乎其微，FDA还是在2021年的第一周批准了这种疗法——连部分FDA自己的专家也持反对意见。

美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）表示，他们不会为此付费，包括卡拉维什在内的一众医生也宣布，他们开处方时不会开这种药。

随后，美国国会进行了一项为期18个月的调查，发现百健与FDA之间存在不正当关系，使得百健的产品能够在疗效证据极其有限的情况下获批。调查出的内部文件还显示，百健定价如此之高，是因为它希望aducanumab成为“有史以来发布的最顶级的药物之一”。

调查报告显示，百健计划用于该药物的营销投资，比研发疗法高一倍，他们还打算用营销来反驳有关aducanumab配不上其高昂成本的说法（该公司后来已将aducanumab更名为Aduhelm）。最终，百健将这款药的价格降低了一半，但几乎没人买账。

之后百健的股票暴跌，淀粉样蛋白假说也被拖下了神坛。

03

新药带来新的曙光

幸运的是，在aducanumab失败的几年前，百健与卫材签署了一项合作协议，其中包括为卫材提供一半的lecanemab抗体试验费用，如果试验成功，则提供一半的药物上市成本。

这是一项存在争议的合作，因为百健自己已经在抗体试验上花费了数千万美元未果。但这两个项目的目的不同——百健研发的抗体药是为了清除聚集在血管壁上的斑块；卫材的药物清除目标是血液循环中的可溶性淀粉样蛋白。

Stat News上的一篇报道用一个很恰当的比喻，描述了卫材和百健研发的药物在方法上的差异——如果把淀粉样蛋白比作雪，那么卫材的抗体针对的是雪花，而百健针对的是雪堆。

史蒂文•霍尔茨曼（Steven Holtzman），图片源自belfercenter.org

当时负责企业发展的百健执行副总裁史蒂文•霍尔茨曼（Steven Holtzman）表示，“最终获胜的理由是双重的。第一，根据一般原则，仅仅因为它们都是单克隆抗体，并不意味着它们是一样的东西；第二，淀粉样蛋白有不同的种类，百健和卫材的分子针对不同的种类。所以我们有理由说，‘虽然它们都是清除淀粉样蛋白的药物，但并不意味着它们对认知产生的效果相同’。”

靶向的淀粉样蛋白不同，也许可以解释为什么卫材的试验比百健的更成功。实际上，其他的因素也在起作用。

卫材的试验有两个招募条件，首先参试者需要是早期阿尔兹海默症患者，其次他们的大脑中必须有淀粉样蛋白斑块。卫材在整个II期临床试验中使用了一种特殊的统计分析方法，来确定哪种剂量对哪种类型的患者有影响，并不断地调整试验参数来测试药物的效果。

当进行更大规模的III期试验时，他们招募了近2000名参与者，这个时候研究人员就明确地知道哪种患者应该服用这种药物、对应的剂量是多少、需要服用多长时间。

最终，卫材的试验结果让百健的股票重获新生，淀粉样蛋白假说的声望也随之恢复。

于是，卫材研发的药品Lecanemab在2023年1月6日获得FDA的加速批准。卫材已根据其III期试验结果向FDA提交了全面批准的申请；如果最终获批，那么医疗补助、医疗保险以及一些私人保险公司将承担大部分费用，预计每年约花费2.6万美元。这种治疗需要每两周输注一次药物，并定期扫描，看看患者大脑中发生了什么变化。

正常大脑和AD患者大脑

根据阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer’s Association）的数据，多达30%的患者会被误诊，而由初级保健医生治疗的患者这个数字更高：“50%到70%有症状的阿尔茨海默症患者没有被发现或正确诊断。因为没有进行常规的认知筛查，而且当前医疗中心缺乏容易获得的诊断工具。”

值得一提的是，有一些血检项目可以排除大脑中没有淀粉样蛋白的患者，但这些测试还没有被普及。

需要明确的是，用单克隆抗体清除淀粉样蛋白并非没有风险。Leqembi和Aduhelm都有可能导致患者出现脑肿胀和脑出血。

到目前为止，在卫材的试验中，已有三人死于脑出血。服用百健公司药物的患者出血更多，很可能是百健的单抗从患者血管壁上的清除了一些不溶的淀粉样蛋白。

即便如此，在卫材的研究结果公布后，接受采访的试验参与者表示，与长时间不出现严重的阿尔茨海默症症状相比，这些风险是值得的。

在AD领域，有些药物已经在赛场上崭露头角，有些还在起跑线上，包括mRNA疫苗、靶向淀粉样蛋白和tau蛋白的联合疗法，以及修复功能失调的蛋白质加工的药物。

斯珀林目前正在无症状患者身上测试Lecanemab，看看它能否在没有出现症状的时候进行干预，从而产生更好的效果。

“我们正在探索，是否有可能实现完全预防阿尔兹海默症的症状，或者减缓症状，使大多数人在一生中都不会患上痴呆症。然而，近几年内我们无法得知答案，毕竟我们花了20年的时间才在抗淀粉样蛋白疗法上取得成功。”斯珀林表示。