环球快讯:速效长效强效！高选择性JAK抑制剂开启UC治疗新纪元

来源: 腾讯新闻 ┆ 时间: 2023-02-21 22:19:01

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(相关资料图)

划时代的UC治疗药物来了。

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症疾病，以局限于结肠黏膜层的炎症反复发作为特征，常累及直肠，并可能向近端连续蔓延而累及结肠其他部分，给患者健康、生活质量造成严重影响[1]。UC的治疗包括传统药物和生物制剂等，但是，部分患者在使用现行的治疗方案后病情仍无法得到有效的控制[2]。因此，临床需要探寻新的治疗方案。

而小分子酪氨酸激酶（JAK）抑制剂在UC的治疗中具有良好的疗效及应用前景[2]。近期，乌帕替尼的UC适应症在中国正式获批。该药是全国首个治疗UC的小分子药物，诱导期前8周45mg每日一次，之后维持期15mg或30mg每日一次。口服便捷，每日一次，在家、外出均可接受治疗。

国内首个高选择性JAK抑制剂，独特作用机制为UC治疗助力

近年来，生物制剂在UC治疗中展露头角。该类药物的靶向作用途径发生于细胞外，包括通过抑制促炎细胞因子表达而抑制免疫反应，减轻肠道黏膜损伤（如英夫利西单抗）；或者通过阻断T淋巴细胞向肠道炎性反应部位迁移而减轻肠道炎性反应（如维得利珠单抗）等[3]。

研究也发现，JAK/信号传导及转录激活蛋白（STAT）信号通路在细胞因子信号转导中起关键作用。该通路是一条重要的信号通路，多数参与UC发病的促炎细胞因子可经该通路触发炎症反应。因此，阻断JAK信号通路也可作为UC靶向治疗药物研发的新思路[3]。

在中国上市的可以于细胞内发挥作用的JAK1高选择性JAK抑制剂只有乌帕替尼。乌帕替尼可以精准抑制下游炎症通路，实现对致病促炎细胞因子的广泛覆盖，具有作用于细胞内高选择性和可逆性[4,5]、小分子化合物无抗药抗体性[4]、系统治疗实现肠内外表现全面获益[4,6]的特点。

乌帕替尼快速强效，有效达到黏膜深度愈合，全面获益

由于独特的作用机制，乌帕替尼口服一日一次，快速起效，长效持久，得到多项临床研究的证实。

快速起效

U-ACHIEVE诱导治疗研究和U-ACCOMPLISH诱导治疗研究是两项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的诱导研究，纳入改良Mayo评分为5-9分、内镜亚组评分为2-3分的中度至重度UC患者。按照2:1的比例分至乌帕替尼45mg每日一次（QD）组或安慰剂组，治疗8周。根据日记数据分析每日症状改善情况，包括大便频率评分、直肠出血评分、腹痛和排便紧迫感[7]。

两项诱导研究的事后分析显示，乌帕替尼治疗1日即起效，快速改善UC患者肠道急迫、腹痛、便血、稀便频次等症状（图1）[7]。与安慰剂组相比，45mg乌帕替尼组的患者治疗3天内出现腹痛缓解和排便急促感消失的比例显著增加（图2）[7]。分别分析两项诱导研究发现，治疗2周后，超过60%的乌帕替尼组患者实现临床应答，且均显著高于安慰剂组（P＜0.0001）（图3）[8]。治疗8周后，超过70%的患者实现临床应答，且均显著高于安慰剂组（P＜0.0001）[8]。

图1 乌帕替尼1日起效改善症状（滑动查看更多）

图2乌帕替尼3日内改善症状（滑动查看更多）

图3 乌帕替尼2周治疗临床应答（滑动查看更多）

强效持久，无激素缓解

一项贝叶斯网状Meta分析间接比较了中度至重度活动性UC患者中，不同药物诱导治疗（6-10周）和维持治疗（诱导应答后42-54周）的疗效和安全性。该分析共纳入8款UC治疗药物的29项Ⅲ期随机对照试验，评估了生物制剂初治和经治人群的临床缓解[Mayo总评分（FM）≤2，无亚组评分>1]情况。该分析结果显示，乌帕替尼在诱导临床缓解方面明显优于其他干预措施（图4）[9]。

图4生物制剂维持疗效的Meta分析

U-ACHIEVE维持治疗研究是一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，纳入U-ACHIEVE诱导治疗研究和U-ACCOMPLISH诱导治疗研究中，经8周诱导治疗后达到临床应答的患者，按照1:1:1的比例重新随机分至乌帕替尼15mg组、乌帕替尼30mg组或安慰剂组，治疗52周。结果显示30mg乌帕替尼维持治疗52周，52%的患者实现了临床缓解，68%的患者实现了无激素缓解（定义为在诱导期使用过激素达到临床缓解的患者进入维持期，且维持治疗至52周结束前激素停用≥90天），且均显著高于安慰剂组（P＜0.0001）（图5，表1）[8]。

图5 3种药物治疗52周无激素缓解（滑动查看更多）

注：UPA：乌帕替尼；VDZ：维得利珠单抗；IFX：英夫利西单抗

表13种UC治疗药物主要终点

上述两项研究说明，乌帕替尼在维持治疗方面具有显著的疗效优势。

有效达到黏膜深度愈合

2021年STRIDE-II共识提出，将内镜下黏膜愈合作为长期治疗目标，考虑将组织学愈合作为未来治疗目标，这代表更深层次的黏膜愈合是预防UC长期并发症的理想治疗目标[10]。目前临床研究中，围绕内镜和组织学的黏膜愈合指标有4种（图6）：

图6 4种黏膜指标

不同UC治疗药物试验中采用的黏膜愈合研究终点不同。而乌帕替尼拥有多维度黏膜愈合数据，且是首个以ESS=0&GS

（图7）[11,12]。U-ACCOMPLISH诱导治疗研究表明，45mg乌帕替尼组诱导治疗8周后，44%的患者实现了内镜改善；18%的患者实现内镜缓解；37%的患者实现HEMI；13%的患者实现黏膜深度愈合且均显著优于安慰剂组（P＜0.0001）（图8）[8]。U-ACHIEVE维持治疗研究表明，30mg乌帕替尼组维持治疗52周后，62%的患者实现了内镜改善；26%的患者实现内镜缓解；50%的患者实现HEMI；19%的患者实现黏膜深度愈合且均显著优于安慰剂组（P＜0.0001）（图9）[8]。

图7 3种治疗药物不同研究终点定义

图8 乌帕替尼8周诱导达到多维度黏膜愈合

图9 乌帕替尼52周维持达到多维度黏膜愈合

以上证据表明，乌帕替尼可达成多维度黏膜愈合且有效促进黏膜深度愈合。

有效改善肠外表现

流行病学调查显示，超过1/3的UC患者会伴发一种或多种肠外表现（EIMs），为患者的生活带来巨大影响[13,14]。乌帕替尼为系统性治疗药物，因此可带来EIM的改善。乌帕替尼诱导治疗8周可见EIM改善趋势；30mg乌帕替尼组维持治疗52周，超过60%患者实现EIM（包括基线时≥1种、基线时关节病变、基线时贫血）消退（图10）[6]。

安全性数据良好

在安全性方面，乌帕替尼的循证证据及临床应用经验丰富。涵盖5个适应症，累计暴露受试者人数达9409例，累计暴露达16026.3患者·年[15,16]。而在消化领域，乌帕替尼共开展UC适应症的3项关键Ⅲ期试验，试验诱导期总暴露受试者人数达995例，52周维持期累计暴露受试者人数达746例，累计暴露达到509.2患者·年[8]。

U-ACHIEVE维持治疗研究表明，乌帕替尼组52周维持治疗不良事件发生率与安慰剂组相近；而30mg乌帕替尼组与15mg乌帕替尼组相比，不良事件发生率未升高（图11）[8]。

图11 乌帕替尼维持治疗52周安全性数据

小结

近年来，小分子JAK抑制剂的药物研发在UC治疗领域引起了广泛的关注。乌帕替尼作为国内首个口服高选择性JAK抑制剂，以其独特的作用机制及充足的循证证据，实现一日快速缓解症状，强效持久，更多维度实现黏膜深度愈合，为UC患者治疗带来新希望。期待未来，该药物在临床上可以得到更为广泛的应用，以惠及更多UC患者。

要点

（1）快速起效：乌帕替尼治疗1天即可快速改善症状，治疗2周超60%患者、治疗8周近80%患者实现临床应答[7,8]。

（2）强效持久：在生物制剂经治患者中，乌帕替尼与其他药物相比可更有效的维持患者临床缓解；且高剂量维持治疗52周，助力近70%患者实现无激素缓解[8,9]。

（3）黏膜深度愈合：乌帕替尼拥有多维度黏膜愈合数据，并有效促进黏膜深度愈合（ESS=0且GS

（4）全面获益：乌帕替尼维持治疗52周，近70%患者实现EIM消退[6]。

（5）安全性确切：乌帕替尼安全性数据良好，涵盖5个适应症，临床数据丰富[15,16]。

（6）口服便捷：乌帕替尼是国内首个口服高选择性JAK抑制剂，一日一次，使用方便[8]。

参考文献

[1]吴开春,等.中华消化杂志,2018,38(05):292-311.

[2]陈慧敏,等.中华消化杂志,2020,40(06):425-428.

[3]陈鸣,等.国际消化病杂志,2022,42(03):155-158.

[4]Parigi TL,et al. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1472-1474.