携带这么多致命病毒，蝙蝠怎么就不生病？《细胞》新研究找到重要线索-即时焦点

▎药明康德内容团队编辑

无论从哪个角度来看，蝙蝠在哺乳动物中都是独树一帜的一支。它们是唯一能自主飞行的哺乳动物；具有惊人的物种多样性，每5个哺乳动物物种中就有一个属于蝙蝠；拥有独特的回声定位系统，能在黑暗中听清周围的一切；还有着超长寿命和独特的免疫力。

【资料图】

对人类来说，蝙蝠的另一项特殊之处与我们的健康密切相关：蝙蝠是多种病毒进入人体之前的自然宿主，但问题是，它们携带了这么多致命病毒，为什么自己却安然无恙？

▲马铁菊头蝠（图片来源：Daniel Whitby）

目前，对蝙蝠的研究存在一项重要障碍：缺少可靠的蝙蝠细胞模型。受蝙蝠组织样本限制，对蝙蝠的实验室研究常常遇到困难。

现在，一项发表于《细胞》的研究改变了这一局面。这项由西奈山伊坎医学院的科学家领导的研究，首次生成蝙蝠的诱导性多能干细胞（iPSC），为蝙蝠的细胞生物学研究提供了重要平台。同时，研究团队利用这一模型发现了蝙蝠安全携带病毒的线索，蝙蝠与病毒的关系似乎比预想的更加错综复杂。

在发育过程中，“无所不能”的干细胞分化成各种类型的细胞。在正常情况下，这个过程是不可逆的。2006年，日本科学家山中伸弥教授成功将时钟“回拨”，提出了诱导成熟细胞回归多能干细胞的策略：Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc这4种“山中因子”的组合，可以实现细胞的重编程，回到iPSC阶段。

在最新研究中，研究团队正是应用山中因子来处理马铁菊头蝠（Rhinolophus ferrumequinum）的细胞。但他们发现，这4种因子的组合对蝙蝠细胞并不奏效。

在接下来的数月中，研究团队尝试重新寻找蝙蝠专用的重编程配方。在调整了4种山中因子的比例，并添加Lif（白血病抑制因子）、Scf（干细胞因子）、Pka激活剂Forskolin和Fgf2（成纤维细胞生长因子2）后，研究团队成功将马铁菊头蝠的成纤维细胞诱导为iPSC。随后，他们使用另一种亲缘关系较远的代表性蝙蝠物种大鼠耳蝠（Myotis myotis）重复了实验，同样取得了成功。

▲诱导蝙蝠细胞回到iPSC阶段的流程（图片来源：参考资料[1]）

由此，研究团队创建了适用于蝙蝠的iPSC诱导工具。蝙蝠干细胞模型的出现，使得对蝙蝠的细胞生物学研究将不再受研究材料的限制——蝙蝠干细胞可以在实验室中保存，并根据研究需要分化为各种组织。

通过对比蝙蝠与其他哺乳动物的iPSC，研究团队发现了蝙蝠干细胞的独有特征：它们的细胞质中充满了囊泡，这是在其他哺乳动物的多能干细胞中未曾发现的。

论文通讯作者之一Adolfo García-Sastre教授表示：“这项研究最令人振奋的一项发现，就是蝙蝠干细胞中出现了含有病毒的囊泡，但这并不会妨碍细胞增殖、生长的能力。这意味着蝙蝠与病毒形成了一种共生关系，这也为蝙蝠忍受病毒的能力提出一种新模式。”

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

论文指出，这项研究支持了两个解释蝙蝠为什么不惧怕病毒的假说。一种可能性是，在蝙蝠的演化过程中，其先天性免疫系统经过改造，抗病毒免疫通道受到了抑制。因此，蝙蝠演化出了能够与病毒共生，并且不出现症状的能力。另一种解释则是蝙蝠演化出了细胞编程机制，就像病毒操纵宿主细胞的过程一样，蝙蝠的这种机制会支持病毒的复制与生存。

研究团队还注意到，一些病毒（尤其是逆转录病毒）可以将遗传物质插入蝙蝠iPSC的基因组并重回活跃状态，由此形成大量内源性病毒序列，并生成大量蛋白。研究团队猜想，蝙蝠并不会抑制这些活跃的序列，因为其复制行为可能成为抵御其他病毒的防御机制或“疫苗”。

▲蝙蝠iPSC中出现大量活跃的内源性病毒元件（图片来源：参考资料[1]）

“我们的研究表明，蝙蝠演化出了能忍受大量病毒序列的机制，它们与病毒的关系也比以往认为的更加复杂，”领导这项研究的Thomas Zwaka教授说，“许多对人类而言致命的病毒，却能与许多蝙蝠物种共存。可能的原因是对蝙蝠先天性免疫应答的调节，使得它们成为无症状、能忍受病毒的宿主。”

接下来，更多研究将对蝙蝠与病毒共存的假说进行探索。基于这项研究开发的新平台，未来的研究不仅能探索蝙蝠的更多神奇特性，或许还能通过基因编辑来模仿蝙蝠的机制，找到避免病毒攻击的新策略。这些带给人类不好回忆的动物，也许也能为改善人类的健康做出意想不到的贡献。

参考资料：

[1] Thomas P. Zwaka, Bat pluripotent stem cells reveal unusual entanglement between host and viruses, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.011

[2] First stem cells from a bat species could shed light on virus survival and molecular adaptability. Retrieved Feb. 21st, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/979490

[3] How do bats live with so many viruses? New bat stem cells hint at an answer. Retrieved Feb. 21st, 2023 from https://www.science.org/content/article/how-do-bats-live-so-many-viruses-new-bat-stem-cells-hint-answer